Restaurer le microbiote en hémato-oncologie :
Les thérapies de MaaT Pharma pour le traitement de la maladie aigüe du greffon contre l’hôte (aGVH) et la prévention des complications de la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-GCSH) ont pour but de restaurer les fonctions physiologiques d’un microbiote sain afin de corriger les effets de facteurs de stress comme les antibiotiques et les chimiothérapies.
Pionniers de l’approche écosystème complet
Nous développons une nouvelle classe de thérapies à base de microbiote,
pour relever le défi d’indications à fort besoin médical en oncologie
Le portefeuille de MaaT Pharma exploite deux approches :
Restaurer et moduler le microbiote en immuno-oncologie :
Les thérapies de MaaT Pharma pour le traitement des tumeurs solides ont pour objectif de restaurer et moduler le microbiote , dans le but d’améliorer la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, traitements souvent incontournables dans ces indications.
MaaT013 : traiter la maladie aigüe du greffon contre l’hôte (aGvH)
50%
des patients recevant une allo-GCSH développent une aGvH.
70-80%
Taux de mortalité constaté après 1 an chez les patients avec une aGvH cortico-résistante.
10,000
cas d’aGvH en 2018 aux USA, UK, France, Allemagne, Italie, Espagne et Japon.
Les corticostéroïdes sont la première ligne de traitement de l’aGvH. La perte de diversité du microbiote intestinal, liée aux chimiothérapies et antibiothérapies intensives que les patients reçoivent avant la greffe de cellules souches, est prédictive de l’incidence de la maladie du greffon contre l’hôte et est également associée à des taux de survie plus bas après une allo-GCSH. 2,3, 4
MaaT013 pour le traitement de l’aGvH
MaaT013 est une thérapie à écosystème complet (MET) dérivée de donneurs sains, standardisée, à haute richesse et haute diversité bactériennes, qui contient le ButycoreTM, un groupe de bactéries connues pour produire des acides gras à chaîne courte aux propriétés anti-inflammatoires.
160
patients traités avec MaaT013 à ce jour.
Statut de développement de MaaT013
MaaT013 est actuellement évalué dans une étude clinique pivotale de Phase 3 (ARES) chez des patients atteints de la maladie aiguë du greffon contre l’hôte à composante gastro-intestinale (GI-aGvH) et résistants à la fois aux stéroïdes, le traitement standard de première ligne, et au ruxolitinib, utilisé comme traitement de deuxième ligne.
ARES est la première étude mondiale de Phase 3 pour une biothérapie issue du microbiote en hémato-oncologie.
En savoir plus :
– Clinical Trial. gov : NCT04769895
– Communiqué de presse annoncant l’inclusion du premier patient dans l’essai clinique pivot de Phase 3 (ARES)
Les résultats principaux positifs de Phase 2 obtenus chez 24 patients avec une aGVH à prédominance intestinale résistante aux corticostéroïdes ont été rendus publics en mars 2021.
Des résultats consolidés prometteurs issus de 81 patients atteints de la maladie aigüe du greffon contre l’hôte (aGvH) gastrointestinale (GI) et réfractaires aux stéroïdes traités avec MaaT013 dans le cadre du programme d’accès compassionnel (EAP) en France ont été présentés lors de la Conférence ASH 2022.
MaaT033 : améliorer des patients recevant des allo-HSCT
Le besoin médical
La transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-GCSH) est une procédure susceptible de sauver la vie de patients souffrant de cancers du sang comme la leucémie aigüe myéloïde. Malheureusement, elle peut également être associée à des complications graves, comme des infections, la maladie du greffon contre l’hôte, ou la neutropénie, qui contribuent à une mortalité de l’ordre de 34%6, un an après la procédure chez les patients de plus de 50 ans.
20,000
patients reçoivent une première allo-GCSH chaque année aux USA, UK, France, Allemagne, Italie, Espagne et Japon.
MaaT033 pour l’amélioration du traitement des patients recevant des allo-GCSH
La perte de diversité du microbiote intestinal liée à la chimiothérapie et aux antibiotiques utilisés en amont de l’allo-GSCH est prédictive de la mortalité des patients soumis à la procédure, ainsi que du risque de développer une maladie du greffon contre l’hôte et des infections.2 3 4 7
MaaT033 est une thérapie issue du microbiote (MET) sous forme orale, dérivée de donneurs sains, standardisée, à haute richesse et haute diversité bactériennes, qui contient le ButycoreTM, un groupe de bactéries connues pour produire des acides gras à chaîne courte aux propriétés anti-inflammatoires.
MaaT033 est une thérapie issue du microbiote (MET) sous forme orale, dérivée de donneurs sains, standardisée, à haute richesse et haute diversité bactériennes, qui contient le ButycoreTM, un groupe de bactéries connues pour produire des acides gras à chaîne courte aux propriétés anti-inflammatoires.
Statut de développement de MaaT033
Des résultats positifs de Phase 1b
En juin 2022, MaaT Pharma a annoncé des résultats positifs pour MaaT033 dans un essai clinique de Phase 1 (CIMON) auprès de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, à savoir une bonne implantation des espèces bactériennes bénéfiques, qui se maintient dans le temps, associée à un profil de sécurité satisfaisant. Les données permettent la sélection d’une dose recommandée pour la suite du développement clinique, ainsi que le lancement d’un essai clinique de Phase 2b plus tard dans l’année pour évaluer l’efficacité de MaaT033 en tant que traitement d’entretien et de maintenance chez les patients atteints d’hémopathies malignes et ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
Plus d’informations :
Le mode d’action supposé de MaaT013 et MaaT033 est immuno-modulateur :
- Restauration de la richesse et de la diversité microbiennes et production d’acides gras à chaîne courte immunomodulateurs, qui régulent positivement les cellules TReg, et participent ainsi à la restauration de l’homéostase immunitaires.
- Restauration de la barrière intestinale, qui joue un rôle clé dans la prévention des infections et en particulier celles liées aux bactéries multi-résistantes (MDRB)
MaaT033 : restaurer la diversité et la richesse du microbiote intestinal chez les patients atteints de SLA
Le besoin médical
Des études récentes mettent de plus en plus en exergue le rôle du microbiote intestinal, en établissant notamment un lien entre des altérations et des maladies telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA[8]). Le lien entre le microbiote intestinal et la SLA a été documenté, dans un premier temps, au travers de données précliniques, puis d’observations cliniques démontrant le rôle modificateur joué par le microbiote intestinal dans la maladie. À ce jour, il n’existe aucun traitement efficace contre la SLA, une maladie qui conduit au décès en moyenne dans les 3 à 5 ans après le diagnostic[9].
Depuis sa création, MaaT Pharma s’est engagée à rétablir la symbiose du microbiote dans les maladies graves avec des besoins médicaux non-satisfaits importants. De plus en plus d’études suggèrent que les patients atteints de SLA présentent une inflammation au niveau de l’intestin et des altérations de la composition des microbes intestinaux, avec des niveaux de bactéries bénéfiques réduits.
60 000
patients aux États-Unis et en Europe d'ici 2040
MaaT033 pour ralentir la progression de la maladie
MaaT Pharma a ainsi décidé d’étendre sa recherche scientifique à la SLA, ce qui pourrait ouvrir la voie pour une approche dédiée pour plusieurs maladies neurodégénératives. La Société s’appuie sur le profil de sécurité élevé confirmé de ses produits MET natifs (MaaT033/MaaT013), mais également sur les modes d’actions inhérents aux produits, à savoir la modulation immunitaire/les propriétés anti-inflammatoires et leur rôle central pour maintenir l’homéostasie.
L’étude, développée en collaboration avec des experts du réseau SLA (FILSLAN et ACT4ALS-MND) et avec le soutien fort de l’association française de patients, Tous en Selles contre la SLA, recrutera jusqu’à 15 patients qui présentent un premier déficit moteur depuis au moins 6 mois et jusqu’à 24 mois au moment de l’inclusion dans l’essai. L’extension à une nouvelle indication thérapeutique renforce le fort potentiel de MaaT033 comme traitement adjuvant et de maintenance dans les maladies aiguës ou chroniques. Les résultats de l’essai pilote sont attendus au cours du premier semestre 2024.
Sources
1 Castilla-Llorente. C, et al. Prognostic factors and outcomes of severe gastrointestinal GVHD after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014 49(7):966-71. doi:10.1038/bmt.2014.69
2 Peled JU, et al. Role of the intestinal mucosa in acute gastrointestinal GVHD. Blood. 2016 128(20):2395-2402. doi: 10.1182/blood-2016-06-716738.
Staffas A, et al. The intestinal microbiota in allogeneic hematopoietic cell transplant and graft-versus-host disease. Blood. 2017 129(8):927-933. doi: 10.1182/blood-2016-09-691394. Erratum in: Blood. 2017 Apr 13;129(15):2204
Mathewson ND, et al. Gut microbiome-derived metabolites modulate intestinal epithelial cell damage and mitigate graft-versus-host disease. Nat Immunol. 2016 505-513. doi: 10.1038/ni.3400. Epub 2016 Mar 21. Erratum in: Nat Immunol. 2016 Sep 20;17 (10 ):1235.
3 Taur Y, et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2014 124(7):1174-82. doi:10.1182/blood-2014-02-554725.
Jenq RR, et al. Regulation of intestinal inflammation by microbiota following allogeneic bone marrow transplantation. J Exp Med. 2012 903-11. doi: 10.1084/jem.20112408.
4 Jenq RR, et al. Intestinal Blautia Is Associated with Reduced Death from Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 1373-83. doi:10.1016/j.bbmt.2015.04.016.
Peled JU, et al. Intestinal Microbiota and Relapse After Hematopoietic-Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2017 1650-1659. doi:10.1200/JCO.2016.70.3348
5 Global Data GVHD Epidemiology Report, Jan 2020.
6 EBMT data 2021
7 Malard, F., Vekhoff, A., Lapusan, S. et al. Gut microbiota diversity after autologous fecal microbiota transfer in acute myeloid leukemia patients. Nat Commun 12, 3084 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23376-6
[8] Rowin et al., 2017; Nicholson et al, 2021; Blacher et al, 2019, Mazzini et al, 2020
[9] https://tousensellescontrelasla.fr/la-sla-cest-quoi/
MaaT03x : améliorer les taux de réponse aux ICIs
Le besoin médical
Les Inhibiteurs de points de Contrôle Immunitaires (ICI) se sont établis comme une option thérapeutique de choix pour le traitement des tumeurs solides. Ils ont notamment amélioré les chances de survie des patients dans plus d’une quinzaine d’indications à ce jour. Cependant, certains patients ne répondent pas au traitement par ICIs. Dans certaines indications, il a été suggéré que le microbiote intestinal pourrait jouer un rôle dans la réponse aux ICI.
80%
des patients ne répondent pas aux ICI, selon l’indication.
MaaT03x pour l’amélioration du traitement des tumeurs solides
Des recherches récentes suggèrent que la diversité et la richesse du microbiote intestinal, ainsi que sa composition, ont un impact sur le taux de réponse aux ICI et la survie globale dans plusieurs indications (mélanome, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du rein …).
Le premier candidat-médicament de cette gamme, MaaT03X, est conçu pour améliorer le taux de réponse aux ICI dans une indication de tumeur solide encore non communiquée.
En utilisant notre plateforme d’analyse gutPrint, nous développons des produits dédiés pour chaque indication (MET-C), qui combinent haute richesse et haute diversité bactérienne avec des réseaux fonctionnels bactériens spécifiques, dans le but d’améliorer le taux de réponse aux ICI. Chaque produit est conçu sur la base d’une analyse, effectuée par IA, de données issues de patients et de donneurs sains, et développé via notre technologie unique et innovante de co-culture, qui permet de répliquer et d’exploiter, à l’échelle industrielle, la richesse et la diversité de microbiote natifs. Cela nous permet d’adapter le produit à une composition spécifique pour une indication thérapeutique dédiée.
Statut de développement de MaaT03x
Le premier candidat MaaT03x est actuellement en développement préclinique.
Publications scientifiques
Articles dans des Revues à Comité de Lecture
- Malard F. et al. (2018). High gastrointestinal microbial diversity and clinical outcome in graft-versus-host disease patients. Bone Marrow Transplantation.
- Malard F. et al. (2021). Restoration of gut microbiota diversity with autologous fecal microbiota transfer in acute myeloid leukemia patients. Nature communications.
Communications « Posters » lors de congrès majeurs
- Malard F. et al. (2022). Pooled allogenic fecal microbiotherapy MaaT013 for the treatment of steroid-refractory gastrointestinal acute graft versus-host disease: results from the phase IIa HERACLES study and expanded access program. IHMC congress
- Gasc C. et al. (2022). Pooling of faecal material results in standardized and high-richness microbiotherapy products MaaT013 and MaaT033. IHMC congress
- Duquenoy A.et al. (2022).Development of a culture manufacturing process preserving the profile of gut microbiota for therapeutic purposes. IHMC congress
- Malard F. et al. (2019). Successful and safe treatment of intestinal Graft-versus-Host Disease (GvHD) with pooled-donor full ecosystem microbiota biotherapeutics. Blood. ASH congress
- Malard F. et al. (2019). Heracles: a phase II single-arm prospective study to assess the efficacy of fecal microbiota transfer (FMT) in the treatment of steroid-refractory gastro-intestinal predominant aGVHD post allo-HSCT. EBMT congress
- Mohty M. et al. (2018). The Odyssee Study: Prevention of Dysbiosis Complications with Autologous Fecal Microbiota Transfer (FMT) in Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients Undergoing Intensive Treatment: Results of a Prospective Multicenter Trial. Blood. ASH congress
- Mohty M. et al. (2017). Prevention of dysbiosis complications with autologous fecal microbiota transplantation (auto-FMT) in acute myeloid leukemia (AML) patients undergoing intensive treatment (ODYSSEE study): first results of a prospective multicenter trial. Blood. ASH congress
Communications orales lors de Congrès majeurs
- Malard F. et al. (2021). 262 Pooled Allogenic Fecal Microbiotherapy MaaT013 for the Treatment of Steroid-Refractory Gastrointestinal Acute Graft-Versus-Host Disease: Results from the Phase IIa Heracles Study and Expanded Access Program. ASH congress
- Malard F. et al. (2021). Successful and Safe Treatment of Intestinal Graft-Versus-Host Disease (GvHD) with Pooled-Donor Full Ecosystem Microbiota Biotherapeutic: Results from a 29 Patient-Cohort of a Compassionate Use/Expanded Access Treatment Program. EBMT congress
- Malard F. et al. (2020). Successful and Safe Treatment of Intestinal Graft-Versus-Host Disease (GvHD) with Pooled-Donor Full Ecosystem Microbiota Biotherapeutic: Results from a 29 Patient-Cohort of a Compassionate Use/Expanded Access Treatment Program. Blood. ASH congress
- Malard F. et al. (2020). Successful and safe treatment of intestinal graft-versus-host disease (GvHD) with pooled-donor full ecosystem microbiota biotherapeutics. EBMT congress
- Malard F. et al. (2019). The odyssee study: prevention of dysbiosis complications with autologous fecal microbiota transfer in acute myeloid leukemia patients undergoing intensive-treatment: results of a prospective multicenter trial. EBMT congress
